手性氨基茚满衍生物是一系列重要药物分子的关键结构骨架，如抗帕金森病药物雷沙吉兰、抗神经退行性疾病药物拉多司吉、抗抑郁药物茚达曲林以及治疗复发型多发性硬化症药物奥扎莫德等。该类化合物的传统合成方法主要依赖于动力学拆分、金属或有机催化剂催化的亚胺不对称还原等，但存在收率低、立体选择性差、反应条件苛刻或重金属催化剂的使用等问题。

针对上述挑战，中国科学院天津工业生物技术研究所朱敦明研究员、吴洽庆研究员带领的生物催化与绿色化工研究团队通过亚胺还原酶的筛选、设计改造及反应体系的优化，成功实现了手性N-取代氨基茚满，尤其是雷沙吉兰的高效不对称合成。研究人员首先对实验室拥有的亚胺还原酶进行了系统筛选，发现来源于Ensifer adhaerens的IR54和来源于Cytophagales bacterium的IR238对模式底物N-(2-丙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚胺表现出优异的对映互补选择性（99% ee，分别为R型和S型）。为提升IR54的催化活性，通过建立IR54与NADPH的复合物模型，寻找活性中心关键氨基酸残基并进行定点突变，成功获得了活性提升的突变体P124Y。

采用连续流加底物的策略，成功实现300 mM（39.6 g/L）底物的高效转化不对称合成(R)-雷沙吉兰，分离收率达到70%，对映选择性达到99% ee；IR238则实现了(S)-雷沙吉兰的合成，分离收率高达97%。该方法成功应用于近20种不同N-取代氨基茚满衍生物的不对称合成，分离收率17-97%，对映选择性87-99% ee。该研究工作建立了手性N-取代氨基茚满衍生物的不对称合成新方法，实现了雷沙吉兰的高效、绿色不对称合成，也为相关手性药物的工业化生产奠定了坚实的基础。

该研究工作得到国家自然科学基金、天津市科技重大专项（25ZXWCSY00230）的支持。相关研究成果近日发表在Organic Letters期刊上，天津中医药大学与天津工生所联合培养的硕士生陈璐、天津工生所博士后李宇为该论文并列第一作者，朱敦明研究员、吴洽庆研究员和姚培圆研究员为该论文的通讯作者。

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一锅两步级联反应不对称合成雷沙吉兰及其衍生物