手性呋喃并吲哚及吡喃并吲哚是一系列重要天然生物碱和药物分子的关键结构骨架，如抗阿尔茨海默病药物(−)-毒扁豆碱、白细胞介素-6抑制剂马吲哚啉A以及抗疟活性分子维尔斯通碱等；该类化合物的传统合成方法主要依赖于分子内氧化环化、中断的费歇尔吲哚化或不对称环氧化/环化串联反应等，但存在步骤繁琐、立体选择性差、氧化剂用量难控制等问题。

针对上述挑战，中国科学院天津工业生物技术研究所朱敦明研究员、吴洽庆研究员带领的生物催化与绿色化工研究团队通过苯乙烯单加氧酶（SMO）的筛选、设计改造及反应体系的优化，成功实现了手性呋喃并吲哚及吡喃并吲哚化合物的高效不对称生物催化合成。

团队首先以色醇为模式底物，筛选了32种苯乙烯单加氧酶，其中来源于Pseudomonas sp. LQ26的PsSMO不仅活性最高，且ee值大于99%，生成光学纯的（3aR,8aS）构型产物；而来源于Nocardia altamirensis NBRC 108246的NaSMO则表现出互补的立体选择性，生成（3aS,8aR）构型产物。为提升催化反应效率，对PsSMO进行了分子改造，以包括色醇在内的19种吲哚3-醇类化合物为底物的突变体筛选，其中对于野生型PsSMO活性极低的5位取代3-吲哚乙醇，突变体活性提升最为显著，对5-甲基-3-吲哚乙醇，单突变体Y73V和Y73I活性提高3-6倍；双突变体V48N/Y73I（Q5）和V48N/V184L（Q10）活性提高14-17倍；三突变体V48N/Y73F/V184A（M21）活性则高达野生型的19.8倍，且产物ee值均大于99%。分子动力学模拟结果显示，突变体显著缩短了底物与FAD-C4α-过氧中间体的催化距离，使得催化活性大幅提升；此外还对催化反应的辅酶再生体系进行了优化。利用所获得的高活性突变体，实现了模式底物的克级规模放大反应，获得了优异的收率和立体选择性。

该研究工作建立了手性呋喃并吲哚及吡喃并吲哚衍生物的不对称合成新方法，实现了该类重要结构单元的高效、绿色合成，也为相关复杂吲哚生物碱的全合成提供了新的技术路线。

相关研究工作得到天津市合成生物技术创新能力提升行动和天津市未来产业科技重大专项的支持，研究成果近日发表在ACS Catalysis期刊，天津工生所刘育昌副研究员为该论文的第一作者兼通讯作者，朱敦明研究员、吴洽庆研究员为该论文的通讯作者。

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手性呋喃并吲哚啉合成新方法