手性分子结构在药物设计中具有独特优势，能够更精准地模拟生物体内天然产物及药物靶点的立体构象。然而，三维结构及其空间复杂性也为手性选择性合成带来了巨大挑战。手性环己胺作为众多天然产物和药物分子的重要结构单元，目前可用于其立体选择性合成的方法较为有限、难以实现工业应用，并且仅适用于特定底物。因此，开发高效、经济且可持续的不对称合成方法，对药物研发具有重要意义。

针对这一挑战，中国科学院天津工业生物技术研究所高书山研究员与崔成森研究员团队，通过改造亚胺还原酶（IRED），成功开发出一种简明、高效、绿色的手性环己胺生物催化合成方法。该方法表现出高立体选择性（>99% ee）、高转化率（99%）以及高底物载量（30g/L），具有广泛的底物范围和工业应用价值。在研究中，团队通过对IRED酶口袋的精准改造，筛选出四个高活性、高立体选择性的突变体，实现了80余种cis/trans和轴向手性环己胺的立体选择性合成。此外，该方法在10 g级制备反应以及11β-HSD1抑制剂AM-7715关键手性中间体的化学-酶法合成中得到验证。结合分子动力学模拟与酶口袋结构分析，研究揭示了优化后的突变体能够精准识别不同构型的亚胺前体，从而选择性地催化还原反应，生成特定构型的环己胺。这一策略不仅拓展了IRED的催化能力，也为复杂手性分子的绿色可持续合成提供了新的思路，展现出在药物合成及工业化生产方面的广阔应用前景。

该工作得到了国家自然科学基金、中国科学院青年促进会优秀会员、天津市合成生物技术创新能力提升行动等项目的支持。研究成果于近日发表于Angewandte Chemie International Edition期刊。中国科学院天津工业生物技术研究所博士研究生晏聚章、暴金平和崔成森研究员为该论文共同第一作者，高书山研究员为该论文通讯作者。这项工作获得中国科学院天津工业生物技术研究所生物设计中心计算资源支持。结构生物平台张洁工程师在小分子化合物晶体解析工作中给予了技术支持。

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工程化改造亚胺还原酶合成环己胺药物分子砌块示意图