芳香双加氧酶广泛存在于酚类化合物的代谢途径中，是芳烃化合物生物降解的重要途径。芳香氧化开环除了在代谢活动中扮演重要的角色外，在青霉酸（penicillic acid）等复杂天然产物的生物合成途径中也是普遍存在的。青霉酸具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理学生物活性以及植物病害防治等农业应用前景，解析其生物合成途径有利于充分挖掘和发挥其应用潜力。早期的14C同位素标记、前体饲喂等实验证明了生物合成途径的中间体，但详细的生物合成途径和芳香开环的机制仍然不清楚。
近日，中国科学院天津工业生物技术研究所高书山研究员带领的药物化学与生物合成研究团队对青霉酸(penicillic acid)的生物合成途径进行了完整解析，鉴定了一个催化单环芳香化合物开环的DUF4243家族双加氧酶PaD。在本研究中，该团队揭示了PaD的结构中比已报道的催化三环蒽醌类化合物C-C键断裂开环的BTG13多出3个motif，使底物通道变得更深而狭窄，阻止了大底物的进入，从而改变了其底物特异性，转而催化小体积的单环芳香化合物的开环。该研究展示了如何在维持天然酶固有的整体骨架结构基础上，通过改变某些小的motif而影响其底物特异性，为酶的底物特异性工程改造提供了理论基础。同时，利用基因挖掘与生物信息学分析技术挖掘了多个真菌来源的PaD同源蛋白，为鉴定具有不同底物特异性的芳香双加氧酶提供了指导。
该研究工作得到国家重点研发计划、天津市合成生物技术创新能力提升行动、国家自然科学基金等资助。相关研究成果近日发表在Nature Communications期刊上，中国科学院天津工业生物技术研究所研究员崔成森、博士后杨路佳、湖北大学博士生刘紫薇和中国科学院微生物研究所博士后舒宪为论文共同第一作者。中国科学院天津工业生物技术研究所高书山研究员、湖北大学郭瑞庭教授为共同通讯作者。
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青霉酸生物合成途径与PaD/BTG13蛋白结构比较
