细胞色素P450酶在几乎所有生物体中普遍存在,在工业生物领域被誉为“万能催化剂”。设计新功能的P450酶能够极大地拓宽P450酶的应用范围。诺贝尔奖得主弗朗西丝·阿诺德开发了通过定向进化方法获取和改造新功能P450酶新技术,但该方法改造周期较长。因此,如何高效地设计出新功能P450酶仍然面临挑战。
中国科学院天津工业生物技术研究所江会锋研究员带领的新酶设计团队通过解析P450酶黄酮6位羟化酶的口袋设计原则,开发了基于扩散模型和口袋设计原则的P450酶从头设计方法P450Diffusion。该研究不仅解析了P450酶进化过程中新功能的起源机制,提出了P450酶底物结合的“三点固定原则”,还通过P450Diffusion生成了比自然界P450酶活性更好,稳定性更高的新酶,其催化能力相较于天然黄酮6位羟化酶,提升幅度在1.3至3.5倍之间。
这项研究在深度学习扩散模型的框架下,结合P450酶的海量序列数据,以及P450酶的口袋设计原则,为新功能P450酶设计提供了新思路。未来,这一方法有望在生物工程和工业催化等领域发挥重要作用,推动新型酶的开发和应用。
该项目获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、天津市合成生物技术创新能力提升行动和天津市杰出青年科学基金的支持。相关研究成果发表在Research期刊上。中国科学院天津工业生物技术研究所王千博士、刘晓楠博士、联合培养硕士研究生张鹤渐、初环宇博士以及北京大学史超博士为论文的共同第一作者。天津工业生物所江会锋研究员、程健副研究员,及北京大学常振战副教授为该论文的通讯作者。
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基于扩散模型和口袋设计原则的P450酶从头设计方法P450Diffusion