新冠病毒（SARS-CoV-2）大流行对全球公共卫生构成了严重威胁。单克隆抗体（mAbs）是一类重要的治疗SARS-CoV-2感染的药物。然而，SARS-CoV-2的持续进化导致了许多能够逃逸宿主免疫应答的突变体的快速出现。因此，迫切需要研制一类能够识别保守表位、对突变体仍有中和效果的单克隆抗体。 

　　SARS-CoV-2表面刺突糖蛋白S由S1和S2两个结构域组成，其中S1含有识别受体ACE2并负责病毒进入宿主细胞的受体结合域（RBD）。许多已获得紧急授权使用的单克隆抗体都是通过阻断RBD与ACE2的结合来中和病毒。然而，由于病毒逃逸突变的出现，这些授权使用的抗体药物均已被暂停使用。因此，研制能够识别保守表位的中和抗体具有巨大的治疗应用潜力。 

　　中国科学院天津工业生物技术研究所蛋白质工程与疫苗研究团队及其合作者针对识别SARS-CoV-2保守表位的中和抗体开展了研制和作用机制解析。团队筛选了两株人源单克隆抗体，命名为BIOLS56和IMCAS74。这两株抗体能够识别一种只有在S蛋白“呼吸”时才能暴露出来的隐蔽表位。根据S抗原表位的分类，BIOLS56和IMCAS74被命名为第八类抗体（RBD-8）。RBD-8抗体识别的抗原表位在包含所有SARS样病毒的沙贝病毒亚属（sarbecoviruses）中是保守的，因此，BIOLS56和IMCAS74对SARS-CoV、穿山甲源冠状病毒和所有SARS-CoV-2突变体都表现出广泛的中和能力。结构分析表明，隐蔽表位通过S蛋白的“呼吸”暴露出来后才能被RBD-8类抗体识别，进而导致S1从S蛋白中脱落，起到中和作用。 

　　团队将BIOLS56和IMCAS-L4.65（第五类抗体）开发成一种双特异性抗体，其中效力比IMCAS-L4.65以及“鸡尾酒”混合抗体对Omicron BQ.1和BQ.1.1突变体提高了100倍。这些结果证明了BIOLS56这一类RBD-8抗体可以拯救因免疫逃逸而导致中和能力下降的抗体恢复活力。 

　　该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及中国科学院战略性先导科技专项的支持。相关研究成果已在《美国科学院院报》（PNAS）上发表。天津工业生物所高峰副研究员为论文的通讯作者。 

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新冠病毒第八类抗体的中和机制