手性胺对映体是医药和天然产物中的重要结构单元，一直是不对称催化合成领域的研究热点，也是生物催化领域的重要研究方向之一。虽然天然酶可以催化合成多种单一手性分子，但这些分子已无法满足应用需求。因此，如何通过生物催化实现分子的精准构筑，获得手性翻转分子，是不对称催化合成领域的一大挑战。通过对天然酶进行设计和改造，实现单一手性及翻转控制，具有重要的基础研究意义和应用价值。 

　　中国科学院天津工业生物技术研究所高书山研究员和崔成森研究员带领的药物化学与生物合成研究组，基于结构导向的半理性设计方法，快速定位关键氨基酸位点，通过结构生物学和定点突变等方法研究了不对称催化机理及其手性识别规律。前期利用催化机制导向的蛋白改造策略获得突变体IR-M5，可以不对称还原胺化，生成R-构型的吡咯胺产物。然而并未获得能够催化生成S-构型的吡咯胺。 

　　为了研究IR-M5中关键氨基酸位点对N-Boc吡咯酮立体选择性的控制关键因素，科研人员通过同源建模对IR-M5催化口袋进行底物对接分析，锁定了对N-Boc吡咯酮基团直接作用的5个氨基酸残基I149、M203、W234、S241和F260。通过分子动力学模拟分析与突变筛选，揭示了W234和F260位点是控制产物手性反转的“开关”，实现了氨基的手性翻转并合成出S-构型的吡咯胺。 

　　该策略成功应用在临床药物分子Leniolisib和JAK1抑制剂关键中间体的合成中。通过廉价易得的N-Boc-哌啶酮作为起始原料，通过突变体S241L/F260N和I149D/W234I分别合成了哌啶胺对映体，在经过1-2步化学转化，完成了关键中间体的合成。该方法是目前为止从非手性化合物出发，合成路线最短、效率最好的合成方法。 

　　上述成果得到天津市合成生物技术创新能力提升行动的支持，相关成果发表在Chemical Science期刊。天津工业生物所博士后张军、博士生马亚卿、硕士生朱芳芳为该论文共同第一作者，高书山研究员和崔成森研究员为该论文共同通讯作者。吴洽庆研究员给予了本工作重要指导。 

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基本研究思路与结果