碱基编辑器（Base Editor, BEs）能够有效修改基因组的特定碱基，为纠正人类已知的致病性单核苷酸变异（Single nucleotide variations，SNVs）带来了巨大的希望。基础科学探索和疾病治疗应用迫切需要构建大量具有致病性SNV的疾病细胞模型用于开展科学研究，然而传统疾病细胞模型的构建主要依赖人工操作，不仅耗时，而且成本高昂且容易出错。 

　　中国科学院天津工业生物技术研究所王猛研究员带领的高通量编辑与筛选平台实验室、毕昌昊研究员带领的合成生物技术实验室及张学礼研究员带领的微生物代谢工程实验室合作，首次建立了一个自动化的哺乳动物细胞高通量基因操作平台，能够在一周内实现上千个动物细胞样本的自动化编辑，编辑效率与手动操作效率相当。基于高通量平台获得的293T细胞大量原位基因组编辑数据，研究人员开发了机器学习模型（CAELM）来预测胞嘧啶碱基编辑器（BE4max）的性能。与基于慢病毒整合靶点的传统机器学习建模相比，本研究创新性地在模型构建中考虑了目标序列的真实染色体环境，结合编辑靶点序列信息进行机器学习，首次提出染色质可及性对编辑结果的影响权重相对于靶点序列是1/6。为了扩展CAELM预测的兼容性，使CAELM模型适用于更多类型的细胞及不同的CBE碱基编辑器，研究人员在追加的相对较小的不同细胞类型（HepG2）及碱基编辑器（hyA3A-BE4max和Anc-BE4max）的编辑数据集上，令模型进行进一步训练学习，扩展了CAELM的预测范围。该模型可以比现有模型更准确的预测细胞原位靶点的碱基编辑结果，并为准确预测人类或其他物种细胞碱基编辑结果的机器学习模型的构建奠定基础，这项工作有望加速基于BEs的基因疗法的开发和临床应用。 

　　相关工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、天津市合成生物技术创新能力提升行动、天津市自然科学基金项目资助。相关成果发表在Nature Communications期刊。天津工业生物所副研究员李斯微、博士后安晶晶、特别研究助理李娅秋为该论文的共同第一作者，王猛研究员、毕昌昊研究员、张学礼研究员为该论文共同通讯作者。 

　文章链接

高通量自动化哺乳动物细胞编辑流程示意图