手性稠环四氢异喹啉和四氢-β-咔啉是很多药物和天然产物等生物活性物质的重要结构单元，但是，现有的化学合成方法存在立体选择性不高、重金属残留、反应条件苛刻等问题，而生物合成这类具有大位阻、刚性结构的生物碱类化合物仍具有很大的挑战。因此，将化学法和生物法相结合，以简单物质为原料，开发高效、绿色不对称合成手性稠环四氢异喹啉和四氢-β-咔啉的新方法具有重要的科学意义和应用价值。 

　　中国科学院天津工业生物技术研究所生物催化与绿色化工等研究团队建立了化学酶法不对称合成稠环四氢异喹啉和四氢-β-咔啉的新方法，实现了(S)-Desbromoarborescidine A、(R)-Harmincine、(R)-Crispone A等生物碱药物关键中间体的高效、绿色不对称合成。首先，通过两步化学反应得到多种稠环二氢异喹啉和二氢-β-咔啉中间体；然后，通过对实验室亚胺还原酶酶库的筛选，获得多个催化能力最优的酶，可以分别催化稠环二氢异喹啉和二氢-β-咔啉生成相应的对映体互补的产物，且立体选择性好；同时，研究了芳香环上不同取代基对酶活性和立体选择性的影响，拓展了亚胺还原酶的底物适用范围；合成了12个不同(R)-构型（光学纯度为>98% ee，分离收率为57-85%）、5个(S)-构型(光学纯度为>98% ee，分离收率为57~82%)的稠环四氢异喹啉和四氢-β-咔啉类生物碱。 

　　该研究从简单的芳香乙胺出发，通过两步化学反应、一步生物反应，实现了手性稠环四氢异喹啉和四氢-β-咔啉类生物碱的高收率、高立体选择性合成，建立了一种从简单原料合成这类具有药物活性的稠环生物碱的新方法。 

　　该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金及天津市合成生物技术创新能力提升行动的支持。相关研究成果已经发表在Organic Letters上，天津工业生物所2021届硕士生杨林松和科研助理李键煚为论文共同第一作者，马延和研究员、朱敦明研究员和姚培圆研究员为论文的共同通讯作者。 　  

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手性稠环四氢异喹啉和四氢-β-咔啉类生物碱的化学酶法合成