β-内酰胺类抗生素是最重要的一类商业化抗生素药品，占据全世界抗生素市场一半以上的份额。青霉素类和头孢类抗生素是两类主要的β-内酰胺类抗生素。随着致病菌耐药性的增加，探索新的半合成抗生素药物就显得尤为重要和迫切，目前，这些抗生素母核的工业化生产主要依靠化学法或酶法，缺少在细胞工厂内从头合成的方法。在酿酒酵母中实现β-内酰胺类母核的从头合成对于抗生素的生产及开发新的抗生素药物具有重要的意义。 

　　近日，中国科学院天津工业生物技术研究所/国家合成生物技术创新中心Reetz大师工作室孙周通研究员带领的团队，通过人工酶设计与人工途径重构，成功构建了酿酒酵母细胞工厂，实现了头孢菌素C（CPC）、7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）在酿酒酵母中的从头合成：首先，通过模块化组装，利用来源于20个不同物种的编码基因对CPC合成途径进行了四轮优化，将CPC的产量提高到170μg/g DCW以上；其次，设计了两个人工酰化酶，实现了7-ACA的从头合成，产量超过6 μg/g DCW；随后，利用基因挖掘得到新酶元件，实现6-APA的从头合成，产量超过5 μg/g DCW；最后，创造性设计了一条7-ADCA人工合成途径，实现了6-APA经一步酶催化合成7-ADCA，产量约为1.7 μg/g DCW。本研究为酿酒酵母作为细胞工厂合成β-内酰胺类抗生素打下良好的基础。 

　　该研究得到国家重点研发计划、天津市合成生物技术创新能力提升行动、天津市自然科学基金和中国科学院青年创新促进会的资助。该研究成果已在国际期刊Metabolic Engineering上发表。中科院天津工业生物所、国家合成生物技术创新中心Reetz大师工作室的博士生杨大猛为该论文第一作者，曲戈副研究员、孙周通研究员为论文的共同通讯作者。 　  

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酿酒酵母中CPC、6-APA、7-ACA和7-ADCA的从头合成