手性γ-胺基醇，如(R)-3-二甲胺基-1-苯丙醇和(S)-3-二甲胺基-1-噻吩基-1-丙醇等是合成托莫西汀、氟西汀、尼索西汀及度洛西汀等西汀类抗抑郁药物的重要中间体。由于重金属配合物具有有机合成选择性低、并在产品中残留等问题，因此，金属催化和有机催化β-胺基酮合成手性γ-胺基醇工艺中存在不少困难。羰基还原酶具有催化潜手性酮不对称合成手性醇的功能，目前仍未见利用羰基还原酶对潜手性3-二甲胺基-1-苯丙酮和3-二甲胺基-1-噻吩基-1-丙酮高立体选择性还原的相关报道。 

　　近日，中科院天津工业生物技术研究所朱敦明研究员和吴洽庆研究员带领的生物催化与绿色化工团队通过蛋白质工程对羰基还原酶进行改造，使其可以高立体选择性还原β-胺基酮合成西汀药物中间体(R)-3-二甲胺基-1-苯丙醇和(S)-3-二甲胺基-1-噻吩基-1-丙醇。科研人员以对3-二甲胺基-1-苯丙酮具有微弱活性及低选择性的、来源于Sporobolomyces salmonicolor的羰基还原酶（SSCR）突变体M242F/Q245T为出发酶，通过半理性设计手段获得了对3-二甲胺基-1-苯丙酮具有高立体选择性，且与出发酶选择性相反的突变体P170R/L174Y和P170H/ L174Y。通过单位点饱和突变，发现残基L174是决定立体选择性的关键位点，残基L174突变为P和W后，分别产生ee值为88%(R)和96%(S)型手性醇。L174突变为P和W后，同样对底物3-二甲胺基-1-噻吩基-1-丙酮产生构型相反的2种手性醇，其ee值分别95%(R)和65%(S)。通过突变体与底物的分子对接，在结构基础上揭示了这些位点突变对立体选择性的影响。 

　　该研究发现了单个位点174位点突变可以反转SSCR对β-胺基酮立体选择性，是利用羰基还原酶催化β-胺基酮制备(R)-手性醇的首次报道，这将对SSCR改造用于手性药物合成具有一定的指导意义。 

　　该研究得到国家科技部973项目的支持，相关研究成果与本团队另一β-氨基酸脱氢酶研究成果发表在ACS Catalysis期刊。天津工业生物所的张大龙博士、陈曦博士及中国科学院大学硕士研究生迟婧为论文的共同第一作者。 

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SSCR上残基L174突变造成对底物立体选择性的反转