非洲锥虫病又称非洲睡眠病或嗜睡性脑炎，是一种由锥虫经舌蝇叮咬而传播的人兽共患寄生虫病，在非洲撒哈拉南部肆虐，其中有些流行区患病率高达八成。目前，通过阻断这些锥虫内源性甾醇合成途径来研发新型抗感染药物，是国际上的研究热点。 

　　近日，中科院天津工业生物技术研究所的郭瑞庭研究员带领的研究组与UIUC大学 Eric Oldfield 教授研究组合作，首次获得了来源于克氏锥虫的角鲨烯合成酶(TcSQS)的酶蛋白晶体结构。并共获得了13个TcSQS以及人源角鲨烯合成酶(HsSQS)和底物及抑制剂的复合体结构。其中包括底物类似物、具有奎宁环结构的E5700和ER119884、亲脂性的二磷酸盐BPH1218、BPH1237、BPH1325和BPH1344以及硫氰酸盐WC-9。其中两个有奎宁环的抑制剂具有良好的选择性，是抑制剂的发展方向。另外，亲脂性二磷酸盐抑制剂对锥虫的角鲨烯合成酶具有高效的抑制作用，而抑制剂E5700还具有与唑类药物（如泊沙康唑）很好的协同作用。 

　　获得TcSQS/HsSQS底物及其抑制剂的复合体晶体结构，可以了解酶蛋白催化机理，及这些抑制剂和蛋白的结合位点，为角鲨烯合成酶抑制剂的研究提供了坚实的基础，也为研发治疗非洲睡眠病的药物提供了思路。 

　　研究成果已被微生物顶级期刊PLOS Pathogen接收。天津工业生物所助理研究员商娜和李倩为本文共同第一作者。该项目获得863项目和973项目的支持。 

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克氏锥虫及其角鲨烯合成酶和底物 (左图)、抑制剂的晶体结构 (右图)