糖肽抗生素（Glycopeptide antibiotics, GPAs）长期以来被视为治疗多重耐药革兰氏阳性病原菌感染的“最后一道防线”，但随着微生物耐药性的传播与蔓延，传统GPAs的临床疗效面临严峻挑战。传统Ⅰ―Ⅳ型GPAs通过靶向结合脂质Ⅱ的d-丙氨酰-d-丙氨酸（d-alanyl-d-alanine, d-Ala-d-Ala）二肽末端抑制细菌细胞壁的合成，该靶点的修饰可导致耐药性显著提高。Ⅴ型GPAs则通过结合肽聚糖并抑制自溶素水解活性，从而阻断细胞壁重塑，展现出不同于传统GPAs的全新抑菌机制。

近日，中国科学院天津工业生物技术研究所邓子新大师工作室通过系统进化分析从链霉菌Streptomyces varsoviensis CGMCC 4.1431基因组中挖掘了一个全新的最小GPA生物合成基因簇—var BGC，并通过异源表达鉴定了一类全新GPA—varsomycins。Varsomycin A是GPA中首个在5位携带3,5-二羟基苯甘氨酸（3, 5-dihydroxyphenylglycine, Dpg）残基的成员，其七肽骨架由4-羟基苯甘氨酸（4-hydroxyphenylglycine, Hpg）、Dpg、色氨酸（Tryptophan, Trp）和N-甲基酪氨酸（mTyr）组成。其中，varsomycin C具有GPA中前所未有的F-G联苯交联结构。在此基础上，研究团队进一步探索了通过P450酶基因敲除来重塑GPA拓扑结构的可能性。研究发现，敲除负责构建D-E环的P450—varF或负责构建C-O-D环的varG，除获得预期的线性和单环varsomycin衍生物外，还意外发现了两个具有前所未见交联模式的新衍生物—varsomycin M3和B2。Varsomycin M3拥有GPA中从未报道过的Hpg3-O-Dpg5联芳醚交联环，而varsomycin B2除了mTyr6-O-Hpg4芳香环交联外还可能存在Hpg3-O-Hpg7芳香环交联。这表明P450酶VarF和VarG具有多重催化功能性和底物特异性，能够在不同氨基酸残基之间构建多样的联芳交联。结构鉴定与抑菌活性测试表明，varsomycin M3保留了对MRSA和VRE等临床耐药菌株的良好活性，其独特的Hpg3-O-Dpg5环对抗菌活性具有关键贡献，而线性和单环衍生物则基本丧失抗菌活性。该研究首次揭示了GPA生物合成中P450酶前所未有的催化功能，实现了此前无法获得的交联模式，为GPA类复杂天然产物的三维结构编辑提供了新的思路与方法。

相关研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、天津市合成生物技术创新能力提升行动、合成生物学海河实验室重大攻关类项目等项目的支持，研究成果近期发表于Organic Letters。临沂大学客座硕士研究生曹家玮和天津工生所博士研究生李星坤为论文第一作者，天津工所徐敏研究员、王梦如博士和临沂大学赵志龙教授为共同通讯作者。

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P450酶基因敲除介导的GPA拓扑结构重构