麦角硫因（Ergothioneine，ERG）是一种具有显著抗氧化、抗炎和抗衰老活性的稀有氨基酸，近年来在食品、化妆品及医药等领域展现出广阔的应用前景。据统计，2022年全球ERG市场规模达4.63亿元，预计到2029年将增至8.93亿元。相比传统从食用真菌中提取的方式，微生物发酵法更具绿色、可持续和规模化生产的潜力。然而，发酵生产麦角硫因长期受限于产量低和成本高等问题。

近日，中国科学院天津工业生物技术研究所张燕飞研究员、赵国屏院士研究团队在微生物发酵合成麦角硫因领域取得突破性进展。研究团队在大肠杆菌中集成了甜菜碱驱动的甲基供给模块和无机硫模块，建立了一种低成本、高产量的麦角硫因生物制造新体系，实现了发酵过程中对昂贵氨基酸外源补充的完全替代。该体系成功建立了不依赖氨基酸前体添加的高产麦角硫因细胞工厂，产量达到目前文献报道的最高水平（7.2 g/L），为麦角硫因的绿色、低成本工业化生产奠定了重要基础。

研究中，团队首先通过引入来自Neurospora crassa的Egt1基因和Mycobacterium smegmatis的EgtD及EgtE基因，在大肠杆菌中成功构建了麦角硫因（ERG）的合成途径。为替代昂贵的甲基供体（甲硫氨酸），进一步引入了Thioclava nitratireducens来源的BHMT基因，利用甜菜碱作为甲基供体，并构建了高效的甲基循环模块，使麦角硫因产量提升了57%。同时，为避免发酵过程中外源添加半胱氨酸并缓解胞内半胱氨酸积累带来的代谢压力，研究团队引入了无机硫利用途径，通过过表达来自厌氧细菌的EanB基因，成功构建了以无机硫、L-组氨酸与甜菜碱为底物的麦角硫因发酵合成体系。优化后，摇瓶发酵麦角硫因产量达456 ± 9 mg/L；在进一步优化组氨酸合成、解除甲硫氨酸反馈抑制、增强麦角硫因转运后，产量提升至1206 ± 50 mg/L；最终在5 L发酵罐补料发酵中达到7.2 g/L，创目前文献报道最高纪录。

该研究不仅为麦角硫因的工业化低成本生产提供了新方案，也建立了一个可拓展的甲基-硫协同代谢平台，为多种含甲基和含硫天然产物的规模化绿色制造提供了重要技术支撑。

该研究工作得到国家重点研发计划、天津市合成生物技术创新能力提升行动和国家自然科学基金等项目的资助。相关成果已发表于国际学术期刊Trends in Biotechnology，并申请专利1项。中国科学院天津工业生物技术研究所博士研究生闫军军为论文第一作者，张燕飞研究员和赵国屏院士为论文的共同通讯作者。

论文链接

高效合成麦角硫因细胞工厂策略

麦角硫因合成中基于甜菜碱的甲基循环供给系统

以甘油、无机硫和甜菜碱为原料发酵生产麦角硫因示意图